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Il conflitto finale con l'esercito delle 12 scimmie inizia quando il testimone ritorna a Project Splinter.
I viaggiatori si trovano faccia a faccia con i fantasmi del loro passato quando si trovano a dover manovrare attorno alle loro scadenze.
Cassie viaggia indietro nel tempo per affrontare una Olivia più giovane; Cole aiuta Jennifer a trovare il significato dietro la sua visione finale primaria.
Il Team Splinter torna indietro nel tempo nel vecchio e selvaggio west, alla ricerca di un'arma per distruggere il Testimone.
Un indizio per rompere il ciclo porta Cole e Cassie agli anni '60. Christopher Lloyd ritorna nei panni di Zalmon Shaw, un devoto seguace del Testimone.
La squadra si infiltra in un gala nazista per rubare un artefatto noto come "Die Glocke". La loro operazione viene annullata quando la resistenza francese interferisce e arriva un ospite inatteso.
La serie narra le avventure di James Cole, un viaggiatore del tempo arrivato nel presente dall'anno 2043 con la missione di trovare e neutralizzare l'origine della diffusione di un virus mortale che, nel suo tempo, è arrivato a contagiare e uccidere il 93,6% della popolazione mondiale. La diffusione del virus rientra nei piani di un'enigmatica organizzazione nota come "L'Esercito delle Dodici Scimmie".