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La squadra di Don è incaricata della sicurezza VIP per una grande manifestazione politica con l'attivista di alto profilo Benjamin Polk. Mentre sono fuori sede in preparazione per l'evento, Don e il suo team rimangono sotto un fuoco pesante e ricevono un messaggio di stare lontano da Polk durante il rally. Questo tentativo, palese per spaventare Polk e l'FBI non funziona, e Polk insiste a rispettare il suo impegno il suo intervento alla riunione. L'FBI indaga per cercare di scoprire chi sta facendo la minaccia, e scopre che è un uomo che aveva perso il figlio durante una sommossa violenta orchestrata da Polk per guadagnare credito politico tra la gente al fine di favorire la propria carriera. Furioso che suo figlio era stato palesemente usato come una pedina, l'uomo, Shepard Crater, era venuto a Los Angeles per vendicarsi. Il giorno del raduno Crater scatena una serie di eventi per costringere Polk a ritornare al suo albergo, in cui Crater è appostato per ucciderlo. Charlie deduce il piano appena in tempo, David e Colby si muovono per prendere Crater prima che possa uccidere Polk. Tuttavia, dopo aver saputo tutta la storia dal Crater prima di portarlo via, Colby e David incontrano un giornalista politico e svelano le tattiche di Polk, rovinando di fatto la sua carriera politica.
Quando due agenti dell'FBI vengono uccisi durante una sparatoria con rapinatori pesantemente armati, Don e la sua squadra devono indagare sulla sparatoria per determinare esattamente cosa è successo. L'unità dell'FBI coinvolta è stata presieduta dal mentore di Don, Pete Fox, che stava monitorando i ladri, conosciuti per le loro tattiche di estrema violenza, in attesa di coglierli sul fatto nel loro colpo successivo. L'unico dei ladri a sopravvivere allo scontro armato è stato Jim Wilson, e mentre lui ammette di aver fatto il colpo e sparato all'FBI, insiste sul fatto che lui non ha ucciso nessuno. Charlie utilizza una ricostruzione tridimensionale della scena per dimostrare che Wilson non sta mentendo, e come la squadra inizia a mettere insieme i pezzi si scopre che la squadra di Fox è pericolosamente inesperta per la missione e che è la pista giusta. Cominciano a investigare nella vita di Fox e scoprono che era sotto inchiesta per molte infrazioni alla condotta, e giungono alla conclusione che Fox aveva usato la sparatoria come copertura per eliminare l'agente sotto copertura che si stava mettendo il caso contro di lui insieme. Don va a confrontarsi con Fox e lo trova nel percorso di combattimento simulato con la pistola, in cui i due giocano al gatto col topo con munizioni vere, e Don infine è costretto a sparare a Fox.
Don e la sua squadra sono chiamati a indagare su un giro di scommesse clandestine che gestisce un torneo di roulette russa. Nel frattempo Don e Charlie si preoccupano della salute finanziaria di Alan.
Don e la sua squadra indagano su una serie di omicidi che hanno come modello le scene di un film di imminente uscita nelle sale. Nel finale dell’episodio Larry decide di partire per intraprendere la sua nuova avventura in solitario.
La squadra di Don è alla ricerca della figlia di un genetista che sembra essere stata sequestrata dalla madre mentalmente instabile. Il caso prende uno sviluppo inaspettato quando emergono prove che indicano la probabilità che la bambina sia un clone. Intanto Charlie ed Amita discutono sulla possibilità di avere dei figli e Liz rivela un oscuro segreto.
Un brillante hacker ostacola un’operazione di infiltramento della squadra di Don, la quale è sulle tracce di un potente signore del crimine informatico. Tuttavia la sua azione lo coinvolge in una pericolosa guerra on-line che mette in pericolo la sua stessa vita.
L’Agente Ian Edgerton viene accusato dell’omicidio di un suo informatore durante le indagini riguardanti un traffico di eroina all’interno di una prigione. La sua posizione si aggrava ulteriormente quando prende in ostaggio un membro della squadra di Don.
Il detenuto John Buckley si rivela un improbabile alleato di Don e la sua squadra alle prese con una serie di rapine che ricalcano le strategie criminali dello stesso Buckley.
L’agente Roger Bloom è chiamato ad aiutare la squadra di Don quando l’FBI, dopo aver sventato una rapina ad un furgone blindato della Federal Reserve, recupera alcune banconote che conducono alla famigerata rapina di D.B. Cooper.
Don e la squadra indagano su una serie di furti in merito alla lotteria e scoprono che i ladri sono tutti ex giocatori di gratta-e-vinci che hanno vinto il montepremi.
La squadra è alla ricerca di un carico di armi scomparso, intanto sia Don che Charlie sono alle prese con problemi di coppia.
L'FBI sta indagando su una serie di omicidi e scoprono che tutte le vittime avevano richiesto i servizi di una squillo prima di morire. Il caso però, è più complicato di quanto sembri.
Don e il suo team indagano su dei furti di gioielli avvenuti durante una mostra, ma le indagini si rivelano difficili per via di testimoni reticenti, celebrità che hanno perso la fama e gemme fasulle.
Il suicidio di una donna che è stata vittima di uno stupro, getta nuova luce su un'aggressione connessa a degli eventi accaduti decine di anni prima.
Don e il resto della squadra indagano su una serie di crimini che sono stati commessi con la sua pistola che è andata smarrita.
Ogni episodio inizia con lo svolgersi di un crimine, cui deve indagare la squadra dell'FBI guidata da Don Eppes. Egli, trovandosi in difficoltà, chiede la collaborazione al fratello Charlie, genio di matematica e professore universitario di fama nazionale. I particolari messi alla luce dal lavoro matematico di Charlie sono sempre in qualche modo cruciali a risolvere i casi. Collaborano all'indagine altri personaggi, alcuni colleghi di Don, tra cui Terry Lake (prima stagione), una criminal profiler, altri di Charlie, tra cui Amita Ramanujan, una giovane e brillante laureanda in matematica, che Charlie sta aiutando con la tesi e di cui poi si innamorerà e Larry Fleinhardt, un professore di astrofisica suo collega con la testa spesso tra le nuvole.